RAPTIVA 100 mg-ml, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 4 flacons de poudre seringues de solvant de 1,25 ml
Retiré du marché le : 30/06/2009
Dernière révision : 28/08/2008
Taux de TVA : 10%
Laboratoire exploitant : MERCK SERONO
Source :
Traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques, modéré à sévère chronique, qui n'ont pas répondu, sont intolérants ou présentent une contre-indication à d'autres traitements systémiques tels que la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVAthérapie (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques - efficacité clinique).
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à l'efalizumab ou à l'un des excipients.
- Antécédents d'affection maligne.
- Tuberculose active ou autres infections graves.
- Patients présentant exclusivement ou de façon prédominante les formes suivantes de la maladie : psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux.
- Immunodéficience.
- Grossesse : il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture. Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
- Allaitement : le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
- Vaccinations : les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués.
DECONSEILLE :
- Enfant et adolescent (< 18 ans) : l'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
- Hypersensibilité à l'efalizumab ou à l'un des excipients.
- Antécédents d'affection maligne.
- Tuberculose active ou autres infections graves.
- Patients présentant exclusivement ou de façon prédominante les formes suivantes de la maladie : psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux.
- Immunodéficience.
- Grossesse : il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture. Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
- Allaitement : le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
- Vaccinations : les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués.
DECONSEILLE :
- Enfant et adolescent (< 18 ans) : l'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
- Effets sur le système immunitaire :
a) Infections :
. Raptiva est un agent immunosuppresseur sélectif qui modifie la fonction lymphocytaire T et peut modifier les mécanismes de résistance aux infections. Il peut être responsable d'une augmentation des risques d'infection ou de formes plus graves d'infection, de type tuberculose, et de la réactivation d'infections latentes, chroniques.
. Les patients développant une infection au cours d'un traitement par Raptiva doivent être surveillés et, selon la gravité de l'infection, le traitement par Raptiva doit être arrêté. En cas d'antécédents d'infections cliniquement significatives et répétées, Raptiva doit être utilisé avec précaution.
b) Vaccinations :
Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primovaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue. Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit être interrompu 8 semaines avant la vaccination et peut être repris 2 semaines après la vaccination (voir rubrique interactions).
c) Affections malignes et syndromes lymphoprolifératifs :
On ignore à ce jour si Raptiva est susceptible ou non d'augmenter le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs ou d'autres affections malignes chez les patients psoriasiques. Le traitement par Raptiva doit être interrompu si le patient sous traitement développe une affection maligne (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
- Anémie hémolytique immunologique :
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas isolés d'anémie hémolytique sévère ont été rapportés au cours de traitements par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit alors être arrêté.
- Thrombocytopénie :
Une thrombocytopénie peut survenir au cours d'un traitement par Raptiva et être associée à des signes cliniques tels que : ecchymoses, hématomes ou saignements cutanéomuqueux spontanés. La survenue de ces manifestations nécessite un arrêt immédiat du traitement par efalizumab, un contrôle de la numération plaquettaire et l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique approprié (voir rubrique effets indésirables).
Une numération plaquettaire est recommandée à l'instauration du traitement, puis régulièrement pendant le traitement. Elle sera contrôlée de manière rapprochée en début de traitement (par exemple, tous les mois), puis de façon plus espacée lorsque le traitement est poursuivi (par exemple, tous les 3 mois).
- Polyradiculonévrite inflammatoire :
Des cas de polyradiculonévrite inflammatoire ont été rapportés chez des patients traités par Raptiva depuis sa commercialisation (voir rubrique effets indésirables). Les patients ont guéri après l'arrêt du traitement par Raptiva. Raptiva devra donc être arrêté une fois confirmé le diagnostic de polyradiculonévrite inflammatoire.
- Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques :
Comme pour tout produit recombinant, Raptiva est potentiellement immunogénique. Par conséquent, en cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction allergique grave, le traitement par Raptiva doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être mis en oeuvre (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
- Arthrite :
Des cas d'arthrite ont été observés au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva en cas de survenue d'une arthrite.
- Psoriasis :
Au cours du traitement par Raptiva, des cas d'aggravation du psoriasis, notamment des formes pustuleuses, érythrodermiques ou en gouttes, ont été observés (voir rubrique effets indésirables). Dans de tels cas, il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva.
L'arrêt du traitement peut entraîner une rechute ou une aggravation du psoriasis en plaques (par exemple : psoriasis érythrodermique et psoriasis pustuleux), surtout chez les patients qui ne répondent pas au traitement. Il ne semble pas qu'une diminution progressive de la dose ou de la fréquence d'administration présente un bénéfice.
- Arrêt du traitement :
La prise en charge des patients arrêtant leur traitement par Raptiva implique une surveillance étroite.
En cas de rechute ou d'aggravation de la maladie, de même que chez les non-répondeurs qui arrêtent Raptiva, le médecin traitant doit instaurer le traitement du psoriasis le plus approprié.
Si une reprise du traitement par Raptiva est indiquée, on suivra les mêmes recommandations que celles décrites à la rubrique posologie et mode d'administration. Dans le cas d'une reprise du traitement, une réponse à Raptiva plus faible ou insuffisante par rapport aux périodes de traitement antérieures peut être observée. Le traitement doit être poursuivi uniquement chez les patients présentant une réponse adéquate au traitement.
- Populations particulières :
Les données disponibles n'ont pas permis d'identifier de différences particulières en termes de sécurité et d'efficacité, que le patient traité soit âgé (> = 65 ans) ou jeune. Dans la mesure où l'incidence des infections est plus élevée dans la population âgée en général, la prudence s'impose lors du traitement chez ces patients.
En l'absence d'études chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique effets indésirables pour les effets sur la fonction hépatique).
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
a) Infections :
. Raptiva est un agent immunosuppresseur sélectif qui modifie la fonction lymphocytaire T et peut modifier les mécanismes de résistance aux infections. Il peut être responsable d'une augmentation des risques d'infection ou de formes plus graves d'infection, de type tuberculose, et de la réactivation d'infections latentes, chroniques.
. Les patients développant une infection au cours d'un traitement par Raptiva doivent être surveillés et, selon la gravité de l'infection, le traitement par Raptiva doit être arrêté. En cas d'antécédents d'infections cliniquement significatives et répétées, Raptiva doit être utilisé avec précaution.
b) Vaccinations :
Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primovaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue. Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit être interrompu 8 semaines avant la vaccination et peut être repris 2 semaines après la vaccination (voir rubrique interactions).
c) Affections malignes et syndromes lymphoprolifératifs :
On ignore à ce jour si Raptiva est susceptible ou non d'augmenter le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs ou d'autres affections malignes chez les patients psoriasiques. Le traitement par Raptiva doit être interrompu si le patient sous traitement développe une affection maligne (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
- Anémie hémolytique immunologique :
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas isolés d'anémie hémolytique sévère ont été rapportés au cours de traitements par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit alors être arrêté.
- Thrombocytopénie :
Une thrombocytopénie peut survenir au cours d'un traitement par Raptiva et être associée à des signes cliniques tels que : ecchymoses, hématomes ou saignements cutanéomuqueux spontanés. La survenue de ces manifestations nécessite un arrêt immédiat du traitement par efalizumab, un contrôle de la numération plaquettaire et l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique approprié (voir rubrique effets indésirables).
Une numération plaquettaire est recommandée à l'instauration du traitement, puis régulièrement pendant le traitement. Elle sera contrôlée de manière rapprochée en début de traitement (par exemple, tous les mois), puis de façon plus espacée lorsque le traitement est poursuivi (par exemple, tous les 3 mois).
- Polyradiculonévrite inflammatoire :
Des cas de polyradiculonévrite inflammatoire ont été rapportés chez des patients traités par Raptiva depuis sa commercialisation (voir rubrique effets indésirables). Les patients ont guéri après l'arrêt du traitement par Raptiva. Raptiva devra donc être arrêté une fois confirmé le diagnostic de polyradiculonévrite inflammatoire.
- Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques :
Comme pour tout produit recombinant, Raptiva est potentiellement immunogénique. Par conséquent, en cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction allergique grave, le traitement par Raptiva doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être mis en oeuvre (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
- Arthrite :
Des cas d'arthrite ont été observés au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva en cas de survenue d'une arthrite.
- Psoriasis :
Au cours du traitement par Raptiva, des cas d'aggravation du psoriasis, notamment des formes pustuleuses, érythrodermiques ou en gouttes, ont été observés (voir rubrique effets indésirables). Dans de tels cas, il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva.
L'arrêt du traitement peut entraîner une rechute ou une aggravation du psoriasis en plaques (par exemple : psoriasis érythrodermique et psoriasis pustuleux), surtout chez les patients qui ne répondent pas au traitement. Il ne semble pas qu'une diminution progressive de la dose ou de la fréquence d'administration présente un bénéfice.
- Arrêt du traitement :
La prise en charge des patients arrêtant leur traitement par Raptiva implique une surveillance étroite.
En cas de rechute ou d'aggravation de la maladie, de même que chez les non-répondeurs qui arrêtent Raptiva, le médecin traitant doit instaurer le traitement du psoriasis le plus approprié.
Si une reprise du traitement par Raptiva est indiquée, on suivra les mêmes recommandations que celles décrites à la rubrique posologie et mode d'administration. Dans le cas d'une reprise du traitement, une réponse à Raptiva plus faible ou insuffisante par rapport aux périodes de traitement antérieures peut être observée. Le traitement doit être poursuivi uniquement chez les patients présentant une réponse adéquate au traitement.
- Populations particulières :
Les données disponibles n'ont pas permis d'identifier de différences particulières en termes de sécurité et d'efficacité, que le patient traité soit âgé (> = 65 ans) ou jeune. Dans la mesure où l'incidence des infections est plus élevée dans la population âgée en général, la prudence s'impose lors du traitement chez ces patients.
En l'absence d'études chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique effets indésirables pour les effets sur la fonction hépatique).
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
- Les effets indésirables symptomatiques les plus fréquents, observés lors du traitement par Raptiva, étaient des symptômes pseudogrippaux aigus, dose-dépendants et d'intensité légère à modérée, tels que des maux de tête, une fièvre, des frissons, des nausées et des myalgies. Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, ces effets ont été observés chez approximativement 41% des patients traités par Raptiva et 24% des patients traités par placebo sur une durée de traitement de 12 semaines. Après l'instauration du traitement et à partir de la troisième semaine d'injection, leur fréquence devenait comparable à celle observée dans le groupe placebo.
Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les plans pharmacocinétique et pharmacodynamique, de même qu'en termes d'événements indésirables cliniquement significatifs ou d'efficacité clinique.
- Les événements indésirables observés dans l'ensemble de la population des essais cliniques avec Raptiva sont énumérés ci-dessous (termes préconisés) selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par appareil/système. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
- Infections et infestations :
Non connu : Méningite aseptique*. Infections graves*.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent (> = 1/10) : Hyperleucocytose et hyperlymphocytose.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Thrombocytopénie.
. Non connu : Anémie hémolytique immunologique*.
- Affections du système immunitaire :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Réactions d'hypersensibilité.
- Affections du système nerveux :
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Paralysie faciale (paralysie faciale de Bell).
. Non connu : Polyradiculonévrite inflammatoire*.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Non connu : Pneumonie interstitielle*.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Psoriasis.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Urticaire.
. Non connu : Erythème polymorphe*.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Arthralgie. Arthrite/arthrite psoriasique (aggravation/poussée).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent (> = 1/10) : Symptômes pseudogrippaux, incluant fièvre, maux de tête, frissons, nausées et myalgies.
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Douleurs dorsales. Asthénie.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Réactions au site d'injection.
- Investigations :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Elévation des phosphatases alcalines. Elévation des ALAT.
*Evénements identifiés après commercialisation.
- Le profil de tolérance de la population cible, telle que définie à la rubrique indications, est comparable à celui décrit ci-dessus de l'ensemble de la population traitée lors du développement clinique de Raptiva.
- La fréquence des événements indésirables observés dans une cohorte de 158 patients atteints de psoriasis modéré à sévère, lors d'une utilisation au long cours de Raptiva à la dose 1 mg/kg/semaine pendant 108 semaines, n'était pas significativement différente de celle rapportée lors d'une exposition de 12 semaines à Raptiva. Au-delà de 12 semaines, les données de tolérance concernant la population cible ne sont pas encore disponibles.
- Informations complémentaires :
. Exposition de longue durée : Une analyse effectuée après administration au long cours dans une cohorte de 339 patients atteints de psoriasis modéré à sévère recevant Raptiva à la dose de 1 mg/kg/semaine, dont 166 étaient traités depuis plus de 2 ans et jusqu'à 3 ans, n'a pas révélé en ce qui concerne la fréquence des événements indésirables de différence significative par rapport à une exposition de 12 semaines à Raptiva.
. Hyperleucocytose et hyperlymphocytose : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo et d'études cliniques à long terme, 40 à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique et se prolongeant durant le traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après arrêt du traitement.
Une légère augmentation en valeur absolue des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles a également été observée, mais chez une proportion plus faible de patients.
. Thrombocytopénie : Les données de tolérance provenant de 3291 patients traités par Raptiva font état au moment de la délivrance de l'AMM de 9 cas (0,3%) de thrombocytopénie avec moins de 52000 cellules par µl. Quatre de ces patients présentaient une thrombocytopénie symptomatique. Sur la base des résultats disponibles de numération plaquettaire, la diminution du nombre de plaquettes débutait entre la 8ème et la 12ème semaine après la première dose de Raptiva chez 5 patients, mais elle se produisait plus tardivement chez les autres patients. Chez un patient, une thrombocytopénie est survenue 3 semaines après l'arrêt du traitement. Lors du traitement au long cours jusqu'à 3 ans a été observée une légère baisse progressive des numérations plaquettaires moyennes à l'intérieur des limites de la normale. Dans la même population, deux cas de thrombocytopénie sévère (0,6%) d'installation rapide ont été observés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Psoriasis : Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'événements indésirables de type psoriasique était de 3,2% chez les sujets traités par Raptiva et de 1,4% chez les patients traités par placebo. Sur 3291 patients enregistrés dans la base de données de tolérance, 39 patients présentaient un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (1,2%). Celui-ci apparaissait, dans 17 cas, après l'arrêt du traitement par Raptiva, et dans 22 cas, pendant le traitement. La majorité de ces cas (16/22) survenant en cours de traitement ont été observés chez des patients non répondeurs. Les cas survenant après l'arrêt du traitement ont été observés à la fois chez les répondeurs et les non-répondeurs.
. Arthrite/arthrite psoriasique : Dans les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, une arthrite et une aggravation ou une poussée d'arthrite ont été observées chez 1,8% des patients traités par Raptiva et des patients traités par placebo. Dans ces études, l'incidence des autres types d'événements indésirables liés à l'arthrite était comparable pour les deux groupes, Raptiva et placebo.
. Symptômes pseudogrippaux : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage des patients ayant rapporté des symptômes pseudogrippaux, tels que des maux de tête, des frissons, une fièvre, des nausées et des myalgies était de 20% supérieur à celui du groupe placebo. Ce pourcentage était plus important à la première injection ; il diminuait de plus de 50% après la seconde injection, pour atteindre ensuite un pourcentage comparable à celui des patients traités par placebo. Les maux de tête ont été le symptôme pseudogrippal le plus fréquent. Aucun de ces événements n'étaient graves et moins de 5% d'entre eux ont été considérés comme sévères. Au total, moins de 1% ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux aigus.
. Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage de patients présentant un événement indésirable évocateur d'une réaction d'hypersensibilité, comme une urticaire, une éruption cutanée ou des réactions allergiques, était légèrement plus élevé dans le groupe traité par Raptiva (8%) que dans le groupe placebo (7%) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement au long cours n'a pas entraîné d'augmentation du taux d'événements indésirables liés à une hypersensibilité.
. Elévation des phosphatases alcalines : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, environ 4,5% des patients ont présenté une élévation prolongée des phosphatases alcalines au décours du traitement par Raptiva, contre 1% des patients dans le groupe placebo. Les valeurs se situaient entre 1,5 et 3 fois la LSN et se sont normalisées après l'arrêt du traitement.
. Elévation des transaminases (ALAT) : Environ 5,7% des patients ont présenté une élévation des ALAT lors du traitement par Raptiva contre 3,5% dans le groupe placebo. Tous les cas étaient asymptomatiques et les valeurs supérieures à 2,5 fois la LSN n'étaient pas plus fréquentes dans le groupe traité par Raptiva que dans le groupe placebo. Les valeurs se sont normalisées à l'arrêt du traitement.
. Infections : D'autres traitements modifiant la fonction lymphocytaire T ont été associés à une majoration du risque d'infection grave. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'infection était de 27,3% dans le groupe Raptiva contre 24,0% dans le groupe placebo. Dans l'étude IMP 24011, le taux d'infection de la population cible était de 25,7% dans le groupe Raptiva contre 22,3% dans le groupe placebo.
Au cours des études cliniques contrôlées et non contrôlées jusqu'à 12 semaines (cohorte de courte durée de l'analyse de tolérance groupée), l'incidence globale des infections graves était de 2,8 pour 100 patients-année dans le groupe Raptiva contre 1,4 pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient la pneumonie, la cellulite, des infections non précisées et la septicémie. Dans la cohorte de plus longue durée, l'incidence des infections graves était de 1,8 pour 100 années-patient (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Effets de classe :
Néoplasies bénignes et malignes : Une majoration de la fréquence des affections malignes est associée aux traitements agissant sur le système immunitaire. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, l'incidence des affections malignes (dont la majorité étaient des cancers de la peau non mélanomateux) dans le groupe Raptiva était comparable à celle du groupe placebo. De plus, l'incidence de tumeurs spécifiques chez les patients traités par Raptiva correspondait à celle observée dans les populations psoriasiques de référence.
Aucune majoration du risque d'apparition d'affections malignes n'a été mise en évidence dans le temps, à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux (respectivement 0,3 contre 0,9 pour 100 patients-année dans les traitements à court terme et à long terme) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Polyradiculonévrite inflammatoire : Des cas isolés ont été observés depuis la commercialisation (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les plans pharmacocinétique et pharmacodynamique, de même qu'en termes d'événements indésirables cliniquement significatifs ou d'efficacité clinique.
- Les événements indésirables observés dans l'ensemble de la population des essais cliniques avec Raptiva sont énumérés ci-dessous (termes préconisés) selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par appareil/système. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
- Infections et infestations :
Non connu : Méningite aseptique*. Infections graves*.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent (> = 1/10) : Hyperleucocytose et hyperlymphocytose.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Thrombocytopénie.
. Non connu : Anémie hémolytique immunologique*.
- Affections du système immunitaire :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Réactions d'hypersensibilité.
- Affections du système nerveux :
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Paralysie faciale (paralysie faciale de Bell).
. Non connu : Polyradiculonévrite inflammatoire*.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Non connu : Pneumonie interstitielle*.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Psoriasis.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Urticaire.
. Non connu : Erythème polymorphe*.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Arthralgie. Arthrite/arthrite psoriasique (aggravation/poussée).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent (> = 1/10) : Symptômes pseudogrippaux, incluant fièvre, maux de tête, frissons, nausées et myalgies.
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Douleurs dorsales. Asthénie.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Réactions au site d'injection.
- Investigations :
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Elévation des phosphatases alcalines. Elévation des ALAT.
*Evénements identifiés après commercialisation.
- Le profil de tolérance de la population cible, telle que définie à la rubrique indications, est comparable à celui décrit ci-dessus de l'ensemble de la population traitée lors du développement clinique de Raptiva.
- La fréquence des événements indésirables observés dans une cohorte de 158 patients atteints de psoriasis modéré à sévère, lors d'une utilisation au long cours de Raptiva à la dose 1 mg/kg/semaine pendant 108 semaines, n'était pas significativement différente de celle rapportée lors d'une exposition de 12 semaines à Raptiva. Au-delà de 12 semaines, les données de tolérance concernant la population cible ne sont pas encore disponibles.
- Informations complémentaires :
. Exposition de longue durée : Une analyse effectuée après administration au long cours dans une cohorte de 339 patients atteints de psoriasis modéré à sévère recevant Raptiva à la dose de 1 mg/kg/semaine, dont 166 étaient traités depuis plus de 2 ans et jusqu'à 3 ans, n'a pas révélé en ce qui concerne la fréquence des événements indésirables de différence significative par rapport à une exposition de 12 semaines à Raptiva.
. Hyperleucocytose et hyperlymphocytose : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo et d'études cliniques à long terme, 40 à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique et se prolongeant durant le traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après arrêt du traitement.
Une légère augmentation en valeur absolue des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles a également été observée, mais chez une proportion plus faible de patients.
. Thrombocytopénie : Les données de tolérance provenant de 3291 patients traités par Raptiva font état au moment de la délivrance de l'AMM de 9 cas (0,3%) de thrombocytopénie avec moins de 52000 cellules par µl. Quatre de ces patients présentaient une thrombocytopénie symptomatique. Sur la base des résultats disponibles de numération plaquettaire, la diminution du nombre de plaquettes débutait entre la 8ème et la 12ème semaine après la première dose de Raptiva chez 5 patients, mais elle se produisait plus tardivement chez les autres patients. Chez un patient, une thrombocytopénie est survenue 3 semaines après l'arrêt du traitement. Lors du traitement au long cours jusqu'à 3 ans a été observée une légère baisse progressive des numérations plaquettaires moyennes à l'intérieur des limites de la normale. Dans la même population, deux cas de thrombocytopénie sévère (0,6%) d'installation rapide ont été observés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Psoriasis : Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'événements indésirables de type psoriasique était de 3,2% chez les sujets traités par Raptiva et de 1,4% chez les patients traités par placebo. Sur 3291 patients enregistrés dans la base de données de tolérance, 39 patients présentaient un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (1,2%). Celui-ci apparaissait, dans 17 cas, après l'arrêt du traitement par Raptiva, et dans 22 cas, pendant le traitement. La majorité de ces cas (16/22) survenant en cours de traitement ont été observés chez des patients non répondeurs. Les cas survenant après l'arrêt du traitement ont été observés à la fois chez les répondeurs et les non-répondeurs.
. Arthrite/arthrite psoriasique : Dans les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, une arthrite et une aggravation ou une poussée d'arthrite ont été observées chez 1,8% des patients traités par Raptiva et des patients traités par placebo. Dans ces études, l'incidence des autres types d'événements indésirables liés à l'arthrite était comparable pour les deux groupes, Raptiva et placebo.
. Symptômes pseudogrippaux : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage des patients ayant rapporté des symptômes pseudogrippaux, tels que des maux de tête, des frissons, une fièvre, des nausées et des myalgies était de 20% supérieur à celui du groupe placebo. Ce pourcentage était plus important à la première injection ; il diminuait de plus de 50% après la seconde injection, pour atteindre ensuite un pourcentage comparable à celui des patients traités par placebo. Les maux de tête ont été le symptôme pseudogrippal le plus fréquent. Aucun de ces événements n'étaient graves et moins de 5% d'entre eux ont été considérés comme sévères. Au total, moins de 1% ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux aigus.
. Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage de patients présentant un événement indésirable évocateur d'une réaction d'hypersensibilité, comme une urticaire, une éruption cutanée ou des réactions allergiques, était légèrement plus élevé dans le groupe traité par Raptiva (8%) que dans le groupe placebo (7%) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement au long cours n'a pas entraîné d'augmentation du taux d'événements indésirables liés à une hypersensibilité.
. Elévation des phosphatases alcalines : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, environ 4,5% des patients ont présenté une élévation prolongée des phosphatases alcalines au décours du traitement par Raptiva, contre 1% des patients dans le groupe placebo. Les valeurs se situaient entre 1,5 et 3 fois la LSN et se sont normalisées après l'arrêt du traitement.
. Elévation des transaminases (ALAT) : Environ 5,7% des patients ont présenté une élévation des ALAT lors du traitement par Raptiva contre 3,5% dans le groupe placebo. Tous les cas étaient asymptomatiques et les valeurs supérieures à 2,5 fois la LSN n'étaient pas plus fréquentes dans le groupe traité par Raptiva que dans le groupe placebo. Les valeurs se sont normalisées à l'arrêt du traitement.
. Infections : D'autres traitements modifiant la fonction lymphocytaire T ont été associés à une majoration du risque d'infection grave. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'infection était de 27,3% dans le groupe Raptiva contre 24,0% dans le groupe placebo. Dans l'étude IMP 24011, le taux d'infection de la population cible était de 25,7% dans le groupe Raptiva contre 22,3% dans le groupe placebo.
Au cours des études cliniques contrôlées et non contrôlées jusqu'à 12 semaines (cohorte de courte durée de l'analyse de tolérance groupée), l'incidence globale des infections graves était de 2,8 pour 100 patients-année dans le groupe Raptiva contre 1,4 pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient la pneumonie, la cellulite, des infections non précisées et la septicémie. Dans la cohorte de plus longue durée, l'incidence des infections graves était de 1,8 pour 100 années-patient (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Effets de classe :
Néoplasies bénignes et malignes : Une majoration de la fréquence des affections malignes est associée aux traitements agissant sur le système immunitaire. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, l'incidence des affections malignes (dont la majorité étaient des cancers de la peau non mélanomateux) dans le groupe Raptiva était comparable à celle du groupe placebo. De plus, l'incidence de tumeurs spécifiques chez les patients traités par Raptiva correspondait à celle observée dans les populations psoriasiques de référence.
Aucune majoration du risque d'apparition d'affections malignes n'a été mise en évidence dans le temps, à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux (respectivement 0,3 contre 0,9 pour 100 patients-année dans les traitements à court terme et à long terme) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Polyradiculonévrite inflammatoire : Des cas isolés ont été observés depuis la commercialisation (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
SURVEILLANCE du traitement :
- Numération plaquettaire à l'instauration du traitement, puis régulièrement. Elle sera contrôlée de manière rapprochée en début de traitement (par exemple, tous les mois), puis de façon plus espacée lorsque le traitement est poursuivi (par exemple, tous les 3 mois).
- Neurologique :
Alerte AFSSAPS du 10/11/08 :
La leuco-encéphalopathie multifocale progressive est une maladie rare, progressive, démyélinisante du système nerveux central conduisant généralement au décès ou à un handicap sévère. La LEMP est déclenchée par la réactivation d'un polyomavirus, le virus JC (John Cunningham), présent sous forme latente dans l'organisme chez environ 80% des adultes sains. Habituellement, l'infection par le virus JC demeure latente. Chez des patients immunodéprimés, le virus peut se réactiver et entraîner une LEMP. Les facteurs conduisant à cette réactivation ne sont pas totalement connus.
Si un patient développe une LEMP, l'administration doit être définitivement arrêtée : les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP (tels que troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie, altérations de l'état mental ou modifications du comportement). En cas de suspicion d'une LEMP, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le clinicien devra déterminer si les symptômes indiquent un trouble neurologique, et si tel est le cas, il devra établir si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Au moindre doute, des examens complémentaires, incluant notamment une IRM avec de préférence un produit de contraste, une recherche d'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien, ainsi que des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Il est conseillé aux patients d'informer leur entourage ou les personnes susceptibles de les prendre en charge de leur traitement, car ces derniers pourraient remarquer des symptômes dont le patient pourrait ne pas être conscient.
- Numération plaquettaire à l'instauration du traitement, puis régulièrement. Elle sera contrôlée de manière rapprochée en début de traitement (par exemple, tous les mois), puis de façon plus espacée lorsque le traitement est poursuivi (par exemple, tous les 3 mois).
- Neurologique :
Alerte AFSSAPS du 10/11/08 :
La leuco-encéphalopathie multifocale progressive est une maladie rare, progressive, démyélinisante du système nerveux central conduisant généralement au décès ou à un handicap sévère. La LEMP est déclenchée par la réactivation d'un polyomavirus, le virus JC (John Cunningham), présent sous forme latente dans l'organisme chez environ 80% des adultes sains. Habituellement, l'infection par le virus JC demeure latente. Chez des patients immunodéprimés, le virus peut se réactiver et entraîner une LEMP. Les facteurs conduisant à cette réactivation ne sont pas totalement connus.
Si un patient développe une LEMP, l'administration doit être définitivement arrêtée : les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP (tels que troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie, altérations de l'état mental ou modifications du comportement). En cas de suspicion d'une LEMP, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le clinicien devra déterminer si les symptômes indiquent un trouble neurologique, et si tel est le cas, il devra établir si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Au moindre doute, des examens complémentaires, incluant notamment une IRM avec de préférence un produit de contraste, une recherche d'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien, ainsi que des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Il est conseillé aux patients d'informer leur entourage ou les personnes susceptibles de les prendre en charge de leur traitement, car ces derniers pourraient remarquer des symptômes dont le patient pourrait ne pas être conscient.
PREVENIR LE MEDECIN OU SE RENDRE AUX URGENCES LES PLUS PROCHES ET ARRET IMMEDIAT DU TRAITEMENT en cas :
- d'hypersensibilité ou de réactions allergiques telles que des démangeaisons sur tout le corps, une urticaire, une rougeur de la peau ou une éruption cutanée ; des vertiges, des vomissements, une tension artérielle basse et une gêne respiratoire.
- signes ou symptômes associés à une diminution des plaquettes sanguines (gencives qui saignent facilement, bleus ou petits points rouges sur la peau),
- signes d'une atteinte de certains nerfs, comme des fourmillements, ou l'apparition d'une faiblesse musculaire au niveau des jambes ou des bras.
- d'éruption cutanée diffuse ou si de boutons dans la bouche.
- de troubles neurologiques tels que troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie, altérations de l'état mental ou modifications du comportement : demander à l'entourage de signaler ces signes si le malade n'en est pas conscient.
CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- nouvelle infection ou d'incertitude d'infection,
- développement d'un cancer,
- signes ou symptômes associés à une anémie (diminution du nombre de globules rouges qui peut donner un teint pâle et être responsable d'une faiblesse ou d'un essoufflement),
- maux de tête, fièvre, nausées et vomissements dans les 2 jours suivant les deux premières injections, ne disparaissant pas après la seconde injection,
- aggravation du psoriasis ou apparition d'arthrite,
- modification du poids de manière inattendue.
- d'hypersensibilité ou de réactions allergiques telles que des démangeaisons sur tout le corps, une urticaire, une rougeur de la peau ou une éruption cutanée ; des vertiges, des vomissements, une tension artérielle basse et une gêne respiratoire.
- signes ou symptômes associés à une diminution des plaquettes sanguines (gencives qui saignent facilement, bleus ou petits points rouges sur la peau),
- signes d'une atteinte de certains nerfs, comme des fourmillements, ou l'apparition d'une faiblesse musculaire au niveau des jambes ou des bras.
- d'éruption cutanée diffuse ou si de boutons dans la bouche.
- de troubles neurologiques tels que troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie, altérations de l'état mental ou modifications du comportement : demander à l'entourage de signaler ces signes si le malade n'en est pas conscient.
CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- nouvelle infection ou d'incertitude d'infection,
- développement d'un cancer,
- signes ou symptômes associés à une anémie (diminution du nombre de globules rouges qui peut donner un teint pâle et être responsable d'une faiblesse ou d'un essoufflement),
- maux de tête, fièvre, nausées et vomissements dans les 2 jours suivant les deux premières injections, ne disparaissant pas après la seconde injection,
- aggravation du psoriasis ou apparition d'arthrite,
- modification du poids de manière inattendue.
Grossesse :
Il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva.
Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
Allaitement :
Le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
Il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva.
Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
Allaitement :
Le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
- Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec Raptiva.
- Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination chez les patients recevant Raptiva.
Les réponses immunitaires, pendant et après traitement par Raptiva, ont été étudiées chez 66 patients atteints d'une forme modérée de psoriasis en plaques au cours d'un essai. Chez les patients sous traitement, le phénomène d'immunisation consécutif au rappel d'anatoxine tétanique était préservé.
Après 35 jours de traitement par Raptiva, le pourcentage de patients traités par efalizumab, présentant des tests cutanés positifs à Candida, était significativement inférieur à celui du groupe placebo. La production d'anticorps en réaction à un nouvel antigène expérimental (diamètreX174) était réduite pendant le traitement par Raptiva, mais a commencé à se normaliser 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il n'a pas été démontré d'induction de phénomène de tolérance. L'administration d'un vaccin antipneumococcique 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva a montré des résultats normaux. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primovaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue.
Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Etant donné le mécanisme d'action de l'efalizumab, ses effets sur le système immunitaire peuvent être accentués par les immunosuppresseurs systémiques généralement utilisés dans le traitement du psoriasis (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Raptiva a été utilisé en association avec des dermocorticoïdes chez des patients psoriasiques, sans provoquer de réactions indésirables, ni montrer de bénéfice significatif du traitement combiné par rapport au traitement par efalizumab en monothérapie.
- Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination chez les patients recevant Raptiva.
Les réponses immunitaires, pendant et après traitement par Raptiva, ont été étudiées chez 66 patients atteints d'une forme modérée de psoriasis en plaques au cours d'un essai. Chez les patients sous traitement, le phénomène d'immunisation consécutif au rappel d'anatoxine tétanique était préservé.
Après 35 jours de traitement par Raptiva, le pourcentage de patients traités par efalizumab, présentant des tests cutanés positifs à Candida, était significativement inférieur à celui du groupe placebo. La production d'anticorps en réaction à un nouvel antigène expérimental (diamètreX174) était réduite pendant le traitement par Raptiva, mais a commencé à se normaliser 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il n'a pas été démontré d'induction de phénomène de tolérance. L'administration d'un vaccin antipneumococcique 6 semaines après l'arrêt du traitement par Raptiva a montré des résultats normaux. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primovaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue.
Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Etant donné le mécanisme d'action de l'efalizumab, ses effets sur le système immunitaire peuvent être accentués par les immunosuppresseurs systémiques généralement utilisés dans le traitement du psoriasis (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Raptiva a été utilisé en association avec des dermocorticoïdes chez des patients psoriasiques, sans provoquer de réactions indésirables, ni montrer de bénéfice significatif du traitement combiné par rapport au traitement par efalizumab en monothérapie.
Le traitement par Raptiva doit être mis en oeuvre par un médecin spécialisé en dermatologie.
- Le traitement débute par une injection unique de 0,7 mg/kg de poids corporel, suivie d'injections hebdomadaires de 1,0 mg/kg de poids corporel (la dose maximale injectée en une seule fois ne doit pas dépasser 200 mg). Le volume à injecter doit être calculé de la façon suivante :
Dose / Volume à injecter pour 10 kg de poids corporel.
. Dose initiale (injection unique) : 0,7 mg/kg / 0,07 ml.
. Doses suivantes : 1 mg/kg / 0,1 ml.
- La durée du traitement est de 12 semaines. Celui-ci doit être poursuivi uniquement chez les patients répondeurs (état du patient bon ou amélioré selon l'évaluation du médecin - critère PGA). Pour les modalités d'arrêt de traitement, voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
- Enfant et adolescent (< 18 ans) :
L'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- Sujet âgé (> = 65 ans) :
La posologie et le schéma d'administration chez le sujet âgé doivent être identiques à ceux préconisés chez l'adulte (voir également rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisant rénal ou hépatique :
En l'absence d'études menées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Mode d'administration :
Raptiva s'administre par voie sous-cutanée. Les sites d'injection doivent être alternés.
Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le médecin proposera aux patients de pratiquer eux-mêmes les injections de Raptiva, après une formation aux techniques de reconstitution et d'injection.
- Le traitement débute par une injection unique de 0,7 mg/kg de poids corporel, suivie d'injections hebdomadaires de 1,0 mg/kg de poids corporel (la dose maximale injectée en une seule fois ne doit pas dépasser 200 mg). Le volume à injecter doit être calculé de la façon suivante :
Dose / Volume à injecter pour 10 kg de poids corporel.
. Dose initiale (injection unique) : 0,7 mg/kg / 0,07 ml.
. Doses suivantes : 1 mg/kg / 0,1 ml.
- La durée du traitement est de 12 semaines. Celui-ci doit être poursuivi uniquement chez les patients répondeurs (état du patient bon ou amélioré selon l'évaluation du médecin - critère PGA). Pour les modalités d'arrêt de traitement, voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
- Enfant et adolescent (< 18 ans) :
L'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- Sujet âgé (> = 65 ans) :
La posologie et le schéma d'administration chez le sujet âgé doivent être identiques à ceux préconisés chez l'adulte (voir également rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisant rénal ou hépatique :
En l'absence d'études menées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Mode d'administration :
Raptiva s'administre par voie sous-cutanée. Les sites d'injection doivent être alternés.
Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le médecin proposera aux patients de pratiquer eux-mêmes les injections de Raptiva, après une formation aux techniques de reconstitution et d'injection.
Durée de conservation :
4 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée (voir également rubrique précautions particulières de conservation).
Précautions particulières de conservation :
- A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
- A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
- Afin d'éviter toute contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture et reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures, entre 2°C et 8°C, et uniquement si la reconstitution a été effectuée dans les conditions d'asepsie préconisées. La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.
4 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée (voir également rubrique précautions particulières de conservation).
Précautions particulières de conservation :
- A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
- A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
- Afin d'éviter toute contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture et reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures, entre 2°C et 8°C, et uniquement si la reconstitution a été effectuée dans les conditions d'asepsie préconisées. La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
- Une étude clinique a été conduite chez des sujets exposés à des doses plus élevées d'efalizumab (jusqu'à 10 mg/kg par voie intraveineuse). Au cours de cette étude, un sujet ayant reçu une dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse a présenté une hypertension, des frissons et une fièvre le jour de l'administration du produit, ce qui a nécessité une hospitalisation. Un autre sujet a présenté des vomissements sévères après l'administration d'une dose de 10 mg/kg d'efalizumab par voie intraveineuse, entraînant également une hospitalisation. L'évolution a été favorable sans séquelle dans les deux cas. Des doses hebdomadaires allant jusqu'à 4 mg/kg par voie sous-cutanée pendant 10 semaines ont été administrées sans effet toxique.
- Il n'existe pas d'antidote à Raptiva, ni de traitement spécifique connu pour un surdosage avec Raptiva, en dehors de l'arrêt du traitement et la surveillance des patients. En cas de surdosage, une surveillance médicale attentive du patient est recommandée, ainsi que la mise en oeuvre immédiate d'un traitement symptomatique approprié.
- Il n'existe pas d'antidote à Raptiva, ni de traitement spécifique connu pour un surdosage avec Raptiva, en dehors de l'arrêt du traitement et la surveillance des patients. En cas de surdosage, une surveillance médicale attentive du patient est recommandée, ainsi que la mise en oeuvre immédiate d'un traitement symptomatique approprié.
Classe pharmacothérapeutique : AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS, code ATC : L04AA21.
- Mécanisme d'action :
. L'efalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire), une protéine de surface des leucocytes.
. Par ce mécanisme, l'efalizumab inhibe la liaison de LFA-1 à ICAM-1, interférant ainsi avec l'adhésion des lymphocytes T aux autres types de cellules. En effet, LFA-1 est présent à la surface des lymphocytes T activés et ICAM-1 est surexprimé à la surface des cellules endothéliales et des kératinocytes dans les plaques de psoriasis. En inhibant la liaison de LFA-1 à ICAM, l'efalizumab peut atténuer les signes et les symptômes du psoriasis en inhibant plusieurs étapes de la cascade immunologique.
- Effets pharmacodynamiques :
. Au cours d'études où l'efalizumab était administré à une dose initiale de 0,7 mg/kg, suivie d'une dose hebdomadaire de 1,0 mg/kg pendant 11 semaines, il a été montré que l'efalizumab réduisait l'expression du CD11a sur les lymphocytes T circulants jusqu'à environ 15-30% des valeurs initiales avant administration, et saturait les sites de liaison au CD11a en réduisant à moins de 5% des valeurs initiales le nombre de sites disponibles. L'effet maximal était observé 24 à 48 h après la première dose et était maintenu entre les injections hebdomadaires. Dans les 5 à 8 semaines suivant la 12ème et dernière injection d'efalizumab administré à la dose de 1,0 mg/kg/semaine, le nombre de CD11a revenait à des valeurs comprises entre +25% et -25% des valeurs initiales.
. Un autre marqueur pharmacodynamique, compatible avec le mécanisme d'action de l'efalizumab, était l'augmentation du nombre des leucocytes circulants observée sous traitement par efalizumab. Celle-ci se manifestait dans les 24 h suivant la première dose, restait élevée avec l'administration hebdomadaire et se normalisait après l'arrêt du traitement. L'augmentation la plus marquée concernait le nombre de lymphocytes circulants. Au cours des essais cliniques, le nombre moyen de lymphocytes était environ le double de la valeur initiale chez les patients recevant 1,0 mg/kg/semaine de Raptiva. Cette augmentation concernait les lymphocytes T CD4, T CD8, les lymphocytes B ainsi que les cellules tueuses (NK), bien que l'augmentation des cellules NK et des CD4 ait été moins marquée. Sous efalizumab à la dose de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée, le nombre de lymphocytes est revenu aux valeurs initiales (+/- 10%) dans les 8 semaines suivant la dernière administration.
- Efficacité clinique :
. L'efficacité de Raptiva par rapport à d'autres traitements systémiques, chez les patients atteints de psoriasis modéré à sévère, n'a pas été évaluée par étude comparative directe. Les résultats disponibles sur 12 semaines de traitement dans différentes populations indiquent un taux de réponse PASI 75 de Raptiva versus placebo chez 22% à 39% des patients (voir tableau 2). Selon les données issues du développement clinique et de l'expérience à long terme, l'utilisation de Raptiva est recommandée chez les patients définis à la rubrique indications.
. L'échec à un traitement systémique antérieur est défini par une réponse insuffisante (PASI < 50 ou état du patient insuffisamment amélioré - critère PGA) ou par une aggravation de la maladie, chez les patients traités, aux doses recommandées, pendant une durée suffisante pour évaluer la réponse à au moins chacun des 3 principaux traitements systémiques disponibles.
. La tolérance et l'efficacité de Raptiva chez les patients atteints de formes modérées à sévères de psoriasis en plaques ont été prouvées au cours de cinq études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo à la dose recommandée (n = 1742). Aucune donnée comparant Raptiva à d'autres traitements systémiques du psoriasis n'est disponible. L'étude la plus importante IMP 24011 (n = 793) concernait des patients (n = 526) dont l'historique de traitement antipsoriasique montrait qu'ils n'étaient pas contrôlés par au moins deux traitements systémiques, ne pouvaient pas les tolérer ou chez lesquels ceux-ci étaient contre-indiqués. Le critère principal d'évaluation de toutes ces études était le pourcentage de patients ayant une amélioration au moins égale à 75% de leur score Psoriasis Area Severity Index (réponse PASI-75) par rapport à l'état initial, mesuré une semaine après un traitement de 12 semaines. Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients ayant un score d'atteinte minimale ou de blanchissement complet selon le score Overall Lesion Severity (OLS), le pourcentage de patients avec une amélioration au moins égale à 50% de leur score PASI (réponse PASI-50) par rapport à l'état initial après 12 semaines de traitement, le délai moyen d'amélioration du PASI dans le temps, l'amélioration de la qualité de vie selon le score Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'évaluation des symptômes du psoriasis (PSA), les modifications de l'évaluation générale du médecin (PGA), les modifications de l'épaisseur des lésions selon le score PASI et les modifications de l'étendue des lésions.
. Au cours des 5 études, les patients randomisés pour recevoir Raptiva ont présenté une réponse statistiquement supérieure à ceux du groupe placebo sur le critère principal d'évaluation. Ces résultats ont été confirmés chez les patients ne pouvant recevoir d'autres traitements systémiques (étude IMP 24011) (voir tableau 1 ci-dessous).
TABLEAU 1. Critère principal d'évaluation : Proportion de patients avec une réponse PASI-75 après 12 semaines de traitement :
Population de patients Etude IMP 24011 : Placebo // Efalizumab(a) : 1,0 mg/kg/semaine / Effet du traitement (intervalle de confiance à 95%).
. Tous patients : 4% (n = 264) // 31% (n = 529)(b) / 27% (22%, 32%).
. Patients non contrôlés par au moins 2 traitements systémiques ou présentant une contre-indication ou une intolérance à ces traitements* : 3% (n = 184) // 30% (n = 342)(b) / 27% (21%, 32%).
(a)les valeurs p comparent efalizumab au placebo en utilisant la régression logistique (score PASI initial, traitement antérieur du psoriasis et régions géographiques comme covariables).
(b)p < 0,001.
*selon l'historique de traitement antipsoriasique.
. Au cours des 5 études, les patients randomisés pour recevoir Raptiva présentaient une réponse statistiquement supérieure à ceux du groupe placebo sur le critère principal d'évaluation (réponse PASI-75) (voir tableau 2) et sur tous les critères secondaires d'évaluation.
TABLEAU 2. Critère principal d'évaluation : Proportion de patients avec une réponse PASI-75 après 12 semaines de traitement :
Etude : Placebo // Efalizumab(a) : 1,0 mg/kg/semaine / Effet du traitement (intervalle de confiance à 95%).
. ACD2390g* : 4% (n = 187) // 27% (n = 369)(b) / 22% (16%, 29%).
. ACD2058g : 2% (n = 170) // 39% (n = 162)(b) / 37% (28%, 46%).
. ACD2059g* : 5% (n = 122) // 22% (n = 232)(b) / 17% (9%, 27%).
. ACD2600g* : 3% (n = 236) // 24% (n = 450)(b) / 21% (15%, 27%).
. IMP24011* : 4% (n = 264) // 31% (n = 529)(b) / 27% (22%, 32%).
(a)IMP 24011 : les valeurs p comparent efalizumab au placebo en utilisant la régression logistique (score PASI initial, traitement antérieur du psoriasis et régions géographiques comme covariables).
Les valeurs p comparent chaque groupe efalizumab au groupe placebo en utilisant le test exact de Fischer dans chaque étude.
(b)p < 0,001.
*L'efalizumab utilisé dans l'étude est fabriqué par Genentech.
. Le délai de rechute (perte de 50% et plus du bénéfice obtenu en termes de PASI) a été évalué au cours des études ACD2058g et IMP24011 chez les patients considérés comme répondeurs (> = 75% d'amélioration de leur score PASI) après 12 semaines de traitement. Chez ces patients, la rechute survenait en moyenne entre le 58ème et le 74ème jour après la dernière injection. Dans l'étude IMP24011, environ la moitié (46,8%) des répondeurs partiels (50% à 74% d'amélioration du score PASI, semblable à un bon score PGA) après 12 semaines de traitement par Raptiva ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 24.
- Traitement au long cours :
Des données de traitement prolongé (au-delà de 12 semaines) ont été recueillies pour 4311 patients à l'occasion d'études en ouvert non contrôlées. Plus de 600 patients étaient traités depuis plus de 1 an, dont 166 traités depuis plus de 2 ans et jusqu'à 3 ans. Environ la moitié des patients traités depuis plus de 1 an étaient des répondeurs PASI 75 (les patients sortis d'étude ont été considérés comme non-répondeurs).
- Mécanisme d'action :
. L'efalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie spécifiquement à la sous-unité CD11a du LFA-1 (antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire), une protéine de surface des leucocytes.
. Par ce mécanisme, l'efalizumab inhibe la liaison de LFA-1 à ICAM-1, interférant ainsi avec l'adhésion des lymphocytes T aux autres types de cellules. En effet, LFA-1 est présent à la surface des lymphocytes T activés et ICAM-1 est surexprimé à la surface des cellules endothéliales et des kératinocytes dans les plaques de psoriasis. En inhibant la liaison de LFA-1 à ICAM, l'efalizumab peut atténuer les signes et les symptômes du psoriasis en inhibant plusieurs étapes de la cascade immunologique.
- Effets pharmacodynamiques :
. Au cours d'études où l'efalizumab était administré à une dose initiale de 0,7 mg/kg, suivie d'une dose hebdomadaire de 1,0 mg/kg pendant 11 semaines, il a été montré que l'efalizumab réduisait l'expression du CD11a sur les lymphocytes T circulants jusqu'à environ 15-30% des valeurs initiales avant administration, et saturait les sites de liaison au CD11a en réduisant à moins de 5% des valeurs initiales le nombre de sites disponibles. L'effet maximal était observé 24 à 48 h après la première dose et était maintenu entre les injections hebdomadaires. Dans les 5 à 8 semaines suivant la 12ème et dernière injection d'efalizumab administré à la dose de 1,0 mg/kg/semaine, le nombre de CD11a revenait à des valeurs comprises entre +25% et -25% des valeurs initiales.
. Un autre marqueur pharmacodynamique, compatible avec le mécanisme d'action de l'efalizumab, était l'augmentation du nombre des leucocytes circulants observée sous traitement par efalizumab. Celle-ci se manifestait dans les 24 h suivant la première dose, restait élevée avec l'administration hebdomadaire et se normalisait après l'arrêt du traitement. L'augmentation la plus marquée concernait le nombre de lymphocytes circulants. Au cours des essais cliniques, le nombre moyen de lymphocytes était environ le double de la valeur initiale chez les patients recevant 1,0 mg/kg/semaine de Raptiva. Cette augmentation concernait les lymphocytes T CD4, T CD8, les lymphocytes B ainsi que les cellules tueuses (NK), bien que l'augmentation des cellules NK et des CD4 ait été moins marquée. Sous efalizumab à la dose de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée, le nombre de lymphocytes est revenu aux valeurs initiales (+/- 10%) dans les 8 semaines suivant la dernière administration.
- Efficacité clinique :
. L'efficacité de Raptiva par rapport à d'autres traitements systémiques, chez les patients atteints de psoriasis modéré à sévère, n'a pas été évaluée par étude comparative directe. Les résultats disponibles sur 12 semaines de traitement dans différentes populations indiquent un taux de réponse PASI 75 de Raptiva versus placebo chez 22% à 39% des patients (voir tableau 2). Selon les données issues du développement clinique et de l'expérience à long terme, l'utilisation de Raptiva est recommandée chez les patients définis à la rubrique indications.
. L'échec à un traitement systémique antérieur est défini par une réponse insuffisante (PASI < 50 ou état du patient insuffisamment amélioré - critère PGA) ou par une aggravation de la maladie, chez les patients traités, aux doses recommandées, pendant une durée suffisante pour évaluer la réponse à au moins chacun des 3 principaux traitements systémiques disponibles.
. La tolérance et l'efficacité de Raptiva chez les patients atteints de formes modérées à sévères de psoriasis en plaques ont été prouvées au cours de cinq études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo à la dose recommandée (n = 1742). Aucune donnée comparant Raptiva à d'autres traitements systémiques du psoriasis n'est disponible. L'étude la plus importante IMP 24011 (n = 793) concernait des patients (n = 526) dont l'historique de traitement antipsoriasique montrait qu'ils n'étaient pas contrôlés par au moins deux traitements systémiques, ne pouvaient pas les tolérer ou chez lesquels ceux-ci étaient contre-indiqués. Le critère principal d'évaluation de toutes ces études était le pourcentage de patients ayant une amélioration au moins égale à 75% de leur score Psoriasis Area Severity Index (réponse PASI-75) par rapport à l'état initial, mesuré une semaine après un traitement de 12 semaines. Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients ayant un score d'atteinte minimale ou de blanchissement complet selon le score Overall Lesion Severity (OLS), le pourcentage de patients avec une amélioration au moins égale à 50% de leur score PASI (réponse PASI-50) par rapport à l'état initial après 12 semaines de traitement, le délai moyen d'amélioration du PASI dans le temps, l'amélioration de la qualité de vie selon le score Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'évaluation des symptômes du psoriasis (PSA), les modifications de l'évaluation générale du médecin (PGA), les modifications de l'épaisseur des lésions selon le score PASI et les modifications de l'étendue des lésions.
. Au cours des 5 études, les patients randomisés pour recevoir Raptiva ont présenté une réponse statistiquement supérieure à ceux du groupe placebo sur le critère principal d'évaluation. Ces résultats ont été confirmés chez les patients ne pouvant recevoir d'autres traitements systémiques (étude IMP 24011) (voir tableau 1 ci-dessous).
TABLEAU 1. Critère principal d'évaluation : Proportion de patients avec une réponse PASI-75 après 12 semaines de traitement :
Population de patients Etude IMP 24011 : Placebo // Efalizumab(a) : 1,0 mg/kg/semaine / Effet du traitement (intervalle de confiance à 95%).
. Tous patients : 4% (n = 264) // 31% (n = 529)(b) / 27% (22%, 32%).
. Patients non contrôlés par au moins 2 traitements systémiques ou présentant une contre-indication ou une intolérance à ces traitements* : 3% (n = 184) // 30% (n = 342)(b) / 27% (21%, 32%).
(a)les valeurs p comparent efalizumab au placebo en utilisant la régression logistique (score PASI initial, traitement antérieur du psoriasis et régions géographiques comme covariables).
(b)p < 0,001.
*selon l'historique de traitement antipsoriasique.
. Au cours des 5 études, les patients randomisés pour recevoir Raptiva présentaient une réponse statistiquement supérieure à ceux du groupe placebo sur le critère principal d'évaluation (réponse PASI-75) (voir tableau 2) et sur tous les critères secondaires d'évaluation.
TABLEAU 2. Critère principal d'évaluation : Proportion de patients avec une réponse PASI-75 après 12 semaines de traitement :
Etude : Placebo // Efalizumab(a) : 1,0 mg/kg/semaine / Effet du traitement (intervalle de confiance à 95%).
. ACD2390g* : 4% (n = 187) // 27% (n = 369)(b) / 22% (16%, 29%).
. ACD2058g : 2% (n = 170) // 39% (n = 162)(b) / 37% (28%, 46%).
. ACD2059g* : 5% (n = 122) // 22% (n = 232)(b) / 17% (9%, 27%).
. ACD2600g* : 3% (n = 236) // 24% (n = 450)(b) / 21% (15%, 27%).
. IMP24011* : 4% (n = 264) // 31% (n = 529)(b) / 27% (22%, 32%).
(a)IMP 24011 : les valeurs p comparent efalizumab au placebo en utilisant la régression logistique (score PASI initial, traitement antérieur du psoriasis et régions géographiques comme covariables).
Les valeurs p comparent chaque groupe efalizumab au groupe placebo en utilisant le test exact de Fischer dans chaque étude.
(b)p < 0,001.
*L'efalizumab utilisé dans l'étude est fabriqué par Genentech.
. Le délai de rechute (perte de 50% et plus du bénéfice obtenu en termes de PASI) a été évalué au cours des études ACD2058g et IMP24011 chez les patients considérés comme répondeurs (> = 75% d'amélioration de leur score PASI) après 12 semaines de traitement. Chez ces patients, la rechute survenait en moyenne entre le 58ème et le 74ème jour après la dernière injection. Dans l'étude IMP24011, environ la moitié (46,8%) des répondeurs partiels (50% à 74% d'amélioration du score PASI, semblable à un bon score PGA) après 12 semaines de traitement par Raptiva ont obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 24.
- Traitement au long cours :
Des données de traitement prolongé (au-delà de 12 semaines) ont été recueillies pour 4311 patients à l'occasion d'études en ouvert non contrôlées. Plus de 600 patients étaient traités depuis plus de 1 an, dont 166 traités depuis plus de 2 ans et jusqu'à 3 ans. Environ la moitié des patients traités depuis plus de 1 an étaient des répondeurs PASI 75 (les patients sortis d'étude ont été considérés comme non-répondeurs).
ABSORPTION :
Après administration d'efalizumab par voie sous-cutanée, les pics de concentration sérique sont atteints après 1 à 2 jours. Une comparaison avec les données relatives à la voie intraveineuse a montré une biodisponibilité moyenne d'environ 50% à la dose recommandée de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée.
DISTRIBUTION :
L'état d'équilibre était atteint lors de la 4ème semaine. A la dose de 1,0 mg/kg/semaine (avec une dose initiale de 0,7 mg/kg la 1ère semaine), la moyenne des valeurs en vallée des concentrations sériques de l'efalizumab étaient de 11,1 µg/ml +/- 7,9. Les volumes de distribution du compartiment central après injection unique par voie intraveineuse étaient de 110 ml/kg pour une dose de 0,03 mg/kg et de 58 ml/kg pour une dose de 10 mg/kg.
BIOTRANSFORMATION :
Le métabolisme de l'efalizumab s'effectue par internalisation, puis dégradation intracellulaire, résultant soit de la liaison à la protéine de surface CD11a, soit d'endocytose. Les produits de dégradation attendus sont des petits peptides et des acides aminés libres qui sont éliminés par filtration glomérulaire. Les enzymes du cytochrome P450 et les mécanismes de conjugaison n'interviennent pas dans le métabolisme de l'efalizumab.
ELIMINATION :
L'élimination de l'efalizumab est non linéaire et saturable (dose-dépendante). La clairance à l'équilibre est de 24 ml/kg/jour (comprise entre 5-76 ml/kg/jour) après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/semaine d'efalizumab.
La demi-vie d'élimination est d'environ 5,5 à 10,5 jours après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/semaine d'efalizumab. Le plateau à l'équilibre (Steady-State) est atteint en 25 jours (entre 13-35 jours). La covariable qui affecte le plus significativement la clairance de l'efalizumab est le poids.
NON-LINEARITE :
- L'efalizumab présente une pharmacocinétique non linéaire dose-dépendante, qui peut s'expliquer par sa liaison spécifique saturable aux récepteurs de surface CD11a. Il est apparu que la clairance de l'efalizumab par le biais des récepteurs était saturée lorsque les concentrations sériques de l'efalizumab dépassaient 1 µg/ml.
- Selon une analyse pharmacocinétique de la population, il a été déterminé que le poids affectait la clairance de l'efalizumab. Les covariables telles que le PASI initial, le nombre initial de lymphocytes ou l'âge affectaient très modérément la clairance, tandis que le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucune influence. La pharmacocinétique de l'efalizumab chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée. Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'efalizumab n'ont pas été étudiés.
Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients évalués. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques.
Après administration d'efalizumab par voie sous-cutanée, les pics de concentration sérique sont atteints après 1 à 2 jours. Une comparaison avec les données relatives à la voie intraveineuse a montré une biodisponibilité moyenne d'environ 50% à la dose recommandée de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée.
DISTRIBUTION :
L'état d'équilibre était atteint lors de la 4ème semaine. A la dose de 1,0 mg/kg/semaine (avec une dose initiale de 0,7 mg/kg la 1ère semaine), la moyenne des valeurs en vallée des concentrations sériques de l'efalizumab étaient de 11,1 µg/ml +/- 7,9. Les volumes de distribution du compartiment central après injection unique par voie intraveineuse étaient de 110 ml/kg pour une dose de 0,03 mg/kg et de 58 ml/kg pour une dose de 10 mg/kg.
BIOTRANSFORMATION :
Le métabolisme de l'efalizumab s'effectue par internalisation, puis dégradation intracellulaire, résultant soit de la liaison à la protéine de surface CD11a, soit d'endocytose. Les produits de dégradation attendus sont des petits peptides et des acides aminés libres qui sont éliminés par filtration glomérulaire. Les enzymes du cytochrome P450 et les mécanismes de conjugaison n'interviennent pas dans le métabolisme de l'efalizumab.
ELIMINATION :
L'élimination de l'efalizumab est non linéaire et saturable (dose-dépendante). La clairance à l'équilibre est de 24 ml/kg/jour (comprise entre 5-76 ml/kg/jour) après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/semaine d'efalizumab.
La demi-vie d'élimination est d'environ 5,5 à 10,5 jours après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/semaine d'efalizumab. Le plateau à l'équilibre (Steady-State) est atteint en 25 jours (entre 13-35 jours). La covariable qui affecte le plus significativement la clairance de l'efalizumab est le poids.
NON-LINEARITE :
- L'efalizumab présente une pharmacocinétique non linéaire dose-dépendante, qui peut s'expliquer par sa liaison spécifique saturable aux récepteurs de surface CD11a. Il est apparu que la clairance de l'efalizumab par le biais des récepteurs était saturée lorsque les concentrations sériques de l'efalizumab dépassaient 1 µg/ml.
- Selon une analyse pharmacocinétique de la population, il a été déterminé que le poids affectait la clairance de l'efalizumab. Les covariables telles que le PASI initial, le nombre initial de lymphocytes ou l'âge affectaient très modérément la clairance, tandis que le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucune influence. La pharmacocinétique de l'efalizumab chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée. Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'efalizumab n'ont pas été étudiés.
Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients évalués. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
D'après le mécanisme d'action pharmacologique de l'efalizumab, l'utilisation de Raptiva ne devrait pas influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule, ni à utiliser une machine.
D'après le mécanisme d'action pharmacologique de l'efalizumab, l'utilisation de Raptiva ne devrait pas influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule, ni à utiliser une machine.
L'efalizumab n'interagit qu'avec le CD11a de l'homme et du chimpanzé. C'est pourquoi les données de sécurité non cliniques conventionnelles concernant ce médicament sont limitées et ne permettent pas une évaluation complète de la sécurité. Des effets inhibiteurs sur les réponses immunitaires humorales et dépendantes des cellules T ont été observés. Chez des souriceaux traités avec un anticorps analogue de l'efalizumab, une baisse de l'immunité dépendante des cellules T a été observée jusqu'à un âge d'au moins 11 semaines. Ce n'était qu'à partir de la 25ème semaine que cette diminution n'était plus significative.
Par ailleurs, les effets observés au cours des études précliniques pourraient être liés à la pharmacologie de l'efalizumab.
Aucun lymphome n'a été observé à la suite d'un traitement de 6 mois par un anticorps analogue de l'efalizumab au cours d'une étude de 6 mois chez des souris sauvages p53 +/+.
Aucun effet tératogène n'a été décelé chez les souris pendant l'organogenèse.
Par ailleurs, les effets observés au cours des études précliniques pourraient être liés à la pharmacologie de l'efalizumab.
Aucun lymphome n'a été observé à la suite d'un traitement de 6 mois par un anticorps analogue de l'efalizumab au cours d'une étude de 6 mois chez des souris sauvages p53 +/+.
Aucun effet tératogène n'a été décelé chez les souris pendant l'organogenèse.
- Raptiva est destiné à un usage unique.
- Un flacon de Raptiva doit être reconstitué avec le solvant avant utilisation. La reconstitution du flacon à usage unique avec 1,3 ml de l'eau pour préparations injectables fournie, produit une solution d'environ 1,5 ml permettant d'obtenir 100 mg/ml de Raptiva. La dose maximum extractible est de 125 mg/1,25 ml de Raptiva.
- La solution doit être reconstituée en moins de 5 minutes. La solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, et ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.
- Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la notice jointe au médicament.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Un flacon de Raptiva doit être reconstitué avec le solvant avant utilisation. La reconstitution du flacon à usage unique avec 1,3 ml de l'eau pour préparations injectables fournie, produit une solution d'environ 1,5 ml permettant d'obtenir 100 mg/ml de Raptiva. La dose maximum extractible est de 125 mg/1,25 ml de Raptiva.
- La solution doit être reconstituée en moins de 5 minutes. La solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, et ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.
- Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la notice jointe au médicament.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I.
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.
Médicament d'exception.
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 21/07/2005) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne.
Médicament d'exception.
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 21/07/2005) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
- La poudre est une pastille blanche à blanc cassé.
- Le solvant est un liquide incolore limpide.
- Le solvant est un liquide incolore limpide.
- Poudre :
Flacon en verre neutre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneau de scellage en aluminium et capsule plastique détachable.
- Solvant :
Seringue préremplie en verre (type I).
Boîte de 4 flacons de poudre, 4 seringues préremplies de solvant, 4 adaptateurs EasyMix pour la reconstitution et 4 aiguilles pour l'injection.
Flacon en verre neutre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneau de scellage en aluminium et capsule plastique détachable.
- Solvant :
Seringue préremplie en verre (type I).
Boîte de 4 flacons de poudre, 4 seringues préremplies de solvant, 4 adaptateurs EasyMix pour la reconstitution et 4 aiguilles pour l'injection.